HLA(ヒト白血球抗原)は免疫系に関係する遺伝子で、白血球をはじめとして多くの細胞に発現しています。多型に富み、自己免疫性疾患を中心にさまざまな疾患との関連することが知られています。2015年から2016年にかけて、HPVワクチン副作用疑い患者集団において特定のHLAの対立遺伝子（DPB1*05:01）を持っている人が多い、という信州大学医学部池田修一教授（当時）の研究班の報告および報道がありましたが、その後の研究では再現性は確認されていません。HPVワクチン副作用疑いとHLAとの関連は無いか、あったとしても弱いと言えます。
予備的な研究で統計学的有意差が見つかっても、サンプルサイズを増やすと有意差が消えてしまうことはよくあります*1。副作用疑いとHLAとの関連を調べることは病態の解明のための第一歩となりえた、まっとうな研究手法です。結果的には空振りに終わったけれども、研究自体は何も問題はありません。
しかしながら、池田班による発表と一連の報道には、多くの問題点がありました。いまだに誤解している人も散見されます。問題点についてまとめておくのは無駄ではないでしょう。
HLAと副作用疑いの間に関連が存在したとしてもワクチンと副作用疑いとの因果関係は証明されない
もし仮に、HLAと副作用疑いに何らかの関連があったとしても、HPVワクチンと副作用疑いとの因果関係はわかりません。ワクチンとは無関係にさまざまな病気は起こります。ワクチンが原因でなくても、たまたまワクチン後に生じた病気は有害事象として報告されることがあります（いわゆる「紛れ込み」）。HLAと関連する病気が多く紛れ込めば、ワクチンとの因果関係がなくてもHLAと副作用疑いの間に関連が生じます。因果関係を知りたいのであれば、ワクチン接種群と対照群において、副作用疑いの発生率を比較しなければなりません。バイアスが小さく大規模な複数の研究において、副作用疑いの発生率の差は観察されていません。よって、HPVワクチンは十分に安全であるというのがコンセンサスです。
にもかかわらず、池田班の予備的な研究結果が報道されると、HPVワクチンが原因であることが示されたとの誤解が多くみられました。私が把握している範囲では「因果関係はないと詐病扱いしていた人がたくさんいたよなあ」といったブックマークコメントや「HLA型が特定の型で占められてることから、副作用疑いは心因性などではなく本物の疾患だとわかる」といったツイートもありました。そもそも、副作用疑いを詐病扱いしていたというのが事実誤認ですし、心因性の疾患が「本物の疾患」ではないかのような表現も問題です。「心因性の疾患は本物の疾患ではなく詐病だ」という偏見が背景にあるのかもしれません。
予備的研究にニュースバリューはあったのか
2015年7月には、特定の対立遺伝子を持つ患者の割合が12人中11人（92％）だと報道されました。前述したように、病態の解明のための第一歩となりうる研究ではありますが、サンプルサイズは小さく、ほんの予備的な研究に過ぎません。とくにHLAは複数の遺伝子座があり、それぞれの遺伝子座には多くの対立遺伝子があります。試行回数が増え、容易にタイプ１エラーが起きる状況です。にもかかわらず、複数のメディアで大きく報道されました。同じように予備的な動物実験も大きく報道されました。
HPVワクチンの安全性は世間からの大きな関心を寄せられているがゆえに予備的な研究でも報道する価値があるとメディア関係者は考えたのかもしれません。しかし、それならばHPVワクチンが安全だとする情報も同じくらい報道すべきです。ですが、ワクチン接種を推奨する内容はほとんど報道されませんでした*2。
また、予備的研究にニュースバリューがあるなら、その後、サンプルサイズを増やした研究はもっとニュースバリューがあるのではないでしょうか。池田班は対象者を80人に増やした調査をしましたが「副反応群において HLA の特定の geno-type との相関関係を見出すことは出来なかった」としています*3。私の知る限りでは、この結果は一般メディアでは報道されていません。
対立遺伝子保有割合と対立遺伝子頻度が混同されて報道された
ワクチン副作用疑い神社集団において特定の対立遺伝子を持つ患者の割合が12人中11人（92％）だとして、対照集団ではどれぐらいなのでしょうか。毎日新聞では「日本人に最も多い型だが、全体では４〜５割とされ」*4とありますが、92％と４〜５割を比較してはいけません。
92％は対立遺伝子保有割合である一方で、４〜５割は対立遺伝子頻度（アリル頻度）です。仮に対立遺伝子頻度が5割とすると、特定の対立遺伝子をホモで持つ人は25％、ヘテロで持つ人は50％で、対立遺伝子保有割合は75％です。複数の遺伝子座の多くの対立遺伝子をかたっぱしから調べたら、その一つで対照群では75％であるところ、患者群では12人中11人（92％）だったとして、偶然でも十分に起きうる範囲内であり、言えることはあまりありません。いずれにせよ、「日本人に最も多い型だが、全体では４〜５割とされ」という表現はきわめて不適切です。私は誤報だと考えます。そして私の知る限りでは訂正報道はなされていません。保有割合と頻度の混同は、毎日新聞以外のメディアにも見られますたので、もともとの池田班の発表が不適切であった可能性が高いと思われます。
なお、対立遺伝子保有割合と対立遺伝子頻度との混同についてはaggren0xさんによる
■HPVワクチン副作用（仮）とHLA遺伝型との遺伝的関連についてのメモ - aggren0xの日記
がたいへん参考になります。
HLAは日本でだけHPVワクチン「薬害」が起きた理由にならない
サンプルサイズの小さい予備的な研究にもかかわらずHLAとHPVワクチン副作用疑いとの関連が興味を集めた理由の一つは、日本においてだけHPVワクチン「薬害」が起きたわけを説明できるように見えたからでしょう。もちろん、他国でも有害事象は起きますが、メディアを巻き込んで大きな社会問題となり、HPVワクチンの積極的勧奨が差し控えれるようにまでなった国は日本だけです。WHOからは「弱いエビデンスに基づく政策決定は、安全で効果的なワクチンの不使用につながり、実害をもたらしうる」と名指しで懸念を表明されました*5。現在はもちろん、2015年当時も、HPVワクチンは十分に安全だというのが専門家のコンセンサスです。
そこに日本人に多い対立遺伝子がHPVワクチン副作用に関連しているかもしれない、という報道があったのです。HPVワクチンに否定的な人たちの一部は「日本人に多いHLA型だから海外ではあまり問題にはならなかった副作用が日本では大問題になった」と主張しました。結局のところ、サンプルサイズを増やした追試ではHLAと副作用疑いの関連は確認できなかったのですから、この主張は誤りです。ただ、追試の結果がまだ出ていない2015～2016年当時であっても、「相当規模の薬害」と言えるほどの害が海外で見落とされていた理由にはとうていなりえません。国民が多様なルーツを持つ国においてもHPVワクチンは定期接種されていました。非アジア系では少ないのにアジア系の人たちに多くHPVワクチンの有害事象が多く発生したのであれば、いち早く注目されていたはずです。
なぜ日本でだけHPVワクチン「薬害」が起きたのか
HLAが理由にならないのなら、なぜ日本でだけHPVワクチン「薬害」が大問題になったのでしょうか。日本人と遺伝的背景が似た韓国や台湾での大規模な観察研究でもHPVワクチンと重篤な副作用の関係は示されていません*6。日本でだけHPVワクチン「薬害」が起きたのは、生物学的要因ではなく、社会的・政治的要因によるものです。たとえば偏向報道を行ったメディア、責任回避を図った官僚、副作用疑いを「気のせい」扱いするなど不適切な診療を行った医師など、複数の要因が複雑に関係していると考えられます。日本に限ったことではなく、ワクチンに対する不信が社会的・政治的要因で起きることは海外でも事例があります*7。
政治がうまく対応できた事例もあります。デンマークでもメディアがHPVワクチンに否定的な報道を行い、一時的にHPVワクチン接種率が低下したものの、保健当局が十分な情報提供を行い、ワクチン接種率が回復しました*8。日本をはじめとしたワクチン行政の「失敗」を、デンマーク当局は教訓にしたものと思われます。ワクチンや新薬に対して懐疑的な意見が出ること自体は健全なことであり、止めさせるわけにはいきません。正確な情報を提供し続けていくことで対抗するしかないのです。HLAとHPワクチン「副作用」の関連についての情報を参考にしていだければ幸いです。
*1:サンプルサイズを増やすたびに有意差検定を行うのは試行回数が増えるため不適切であるが、実際にはよく行われている
*2:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31208394/
*3:https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/2017/172111/201718003A_upload/201718003A0003.pdf
*4:https://web.archive.org/web/20150706161656/http://mainichi.jp/select/news/20150704k0000m040188000c.html
*5: https://cdn-auth-cms.who.int/media/docs/default-source/pvg/vaccine-safety/gacvs/gacvs_hpv_statement_17dec2015.pdf
*6: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33514507/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37949754/
*7:たとえばフランスにおける青少年に対するB型肝炎ワクチン定期接種の中止 https://twitter.com/NATROM/status/1697492809140642226
